Его живопись отличается увлекательностью и занимательностью сюжетов. Наивысшим периодом расцвета творчества Семирадского считаются 1880–1890-е годы, когда было создано одно из наиболее известных его произведений — «Фрина на празднике Посейдона в Элевзине». Это гигантское полотно с более чем тридцатью фигурами в натуральную величину художник готовил к Всемирной выставке в Париже 1889 года. Для написания пейзажного фона полотна Семирадский предпринял поездку в Грецию и посетил Элевсин, в котором некогда устраивались античные мистерии. Восхищенный император Александр III купил данное произведение, впервые высказав свое намерение о создании в Петербурге музея отечественного искусства.  

Для увлеченного исторической живописью художника некоторые жанры были, скорее, вспомогательными, исполняя функции «творческой лаборатории». Таковы его портреты, которые позволяли отрабатывать новые приемы, а также служили источником для фундаментальных произведений. «Портрет молодой римлянки» 1889 года был использован в композиции «Фрины» — модель помещена в тени в центральной части картины. Для портретов Г. И. Семирадский часто выбирал фон с цветочным рисунком. Круг его моделей не исчерпывался «гречанками» и «римлянками» — художник создал ряд портретов современников, в том числе своих родителей и сыновей. Они отмечены психологизмом, вниманием к характеру, возрасту, внутреннему миру изображаемых. 

«Диане и охотнику» из собрания Екатеринбургского музея присущ характерный для художника интерес к античной тематике. Композиционное решение одновременно простое и выразительное. Античный миф повествует об охотнике Актеоне, случайно увидевшего купание целомудренной богини Артемиды (Дианы) — защитницы животных. Разъяренная Артемида превратила несчастного в оленя, после чего он был растерзан собственными собаками.