Собор появился в XVII веке, в это время территория Италии была охвачена эпидемией чумы, во время которой погибла третья часть населения Венеции. По преданию, Совет города объявил, что будет возведена церковь в честь Святой Девы Марии, если она остановит болезнь. И эпидемия была остановлена горячими молитвами жителей города Деве Марии, а Совету пришлось сдержать сделанное прилюдно обещание, объявив конкурс среди архитекторов.

Здание Санта-Мария-делла-Салюте было решено поставить на мощные сваи из дерева, установленные на Гранд Канале. Потребовался миллион таких бревен, которые вбивали в дно канала вплотную друг к другу так, чтобы образовалась площадка-платформа. Это был дорогостоящий, трудоемкий и длительный процесс, так как грунт проседал и сложно было добиться монолитности платформы для строительства.

Каждый год 21 ноября, в день католического праздника в честь введения во храм пресвятой Богородицы, проходит торжественное богослужение в память об чуде прекращения эпидемии чумы, а в городе организуется празднование.