Работать над концепцией пересадки органов ученый начал еще в 1940-х годах. В 1946-м Демихов первым в мире успешно пересадил собаке второе сердце, а вскоре сумел полностью заменить сердечно-легочный комплекс. В 1948 году он начал эксперименты с пересадкой печени, а позже смог заменить сердце собаки на донорское, чем доказал возможность таких операций на человеке. Но Демихов столкнулся с серьезной проблемой — иммунной несовместимостью донора и реципиента.

 
Вскоре иммунная несовместимость привела к отторжению пересаженных органов. Белковый набор щенка не соответствовал белковому набору собаки-реципиента, и в ее крови вырабатывались антитела, отторгающие чужие ткани. В пяти из двадцати таких опытов объединенные животные жили шесть-семь дней, и только в одном случае смогли прожить 29 суток.

 
Эта серия экспериментов дала толчок к изучению и применению иммунодепрессантов — лекарственных средств, которые подавляют иммунный ответ организма реципиента. В наши дни без них невозможна ни одна трансплантологическая операция, поскольку даже тщательный подбор донора не гарантирует, что процедура пройдет удачно.

Использование иммунодепрессантов значительно повышает шансы на приживление донорского материала. Однако самая первая операция по пересадке сердца с их использованием все равно закончилась смертью пациента. Ее выполнил в 1967 году южноафриканский кардиохирург Кристиан Барнард, который считал Демихова своим учителем. Пациент, после пятичасовой операции получивший новое сердце, прожил всего 18 дней и умер от двусторонней пневмонии на фоне ослабления иммунной системы.