Сергей Маковецкий родился 13 июня 1958 года в Киеве. Носит фамилию матери, так как его отец — Василий — ушёл из семьи после его рождения. Мать работала на киевском заводе искусственных кож «Вулкан». По воспоминаниям актера, его детство прошло в рабочих общежитиях и бараках.
Учась в киевской средней школе № 126, Сергей Маковецкий активно занимался спортом — фигурным катанием и водным поло. О сцене или о чём-то подобном не помышлял, но учительница английского языка Татьяна Петровна Соловкина, будучи режиссёром и вдохновителем одного из лучших школьных театров Киева, практически насильно заставила его сыграть роль Аркашки Счастливцева в пьесе «Лес» Александра Островского. Маковецкий вспоминал, что выучил роль за день, а во время спектакля добавил хромоту своему герою, чтобы не отвлекаться на волнение. После исполнения этой роли Маковецкий захотел стать актёром.
В Киевский государственный институт театрального искусства имени И. К. Карпенко-Карого, куда он пробовал поступать, его не приняли. Тогда Сергей пошёл работать в Государственный академический театр русской драмы имени Леси Украинки монтировщиком декораций.
Через год, в 1976 году, Сергей отправился в Москву поступать в театральные вузы. Пробовал поступать в Школу-студию МХАТ, но принимавший экзамены Константин Райкин и набиравший в тот год курс Олег Табаков его не приняли. Однако Маковецкому удалось поступить в Высшее театральное училище имени Б. В. Щукина на актёрский курс, художественным руководителем которого была Народная артистка РСФСР Алла Александровна Казанская. По окончании училища в 1980 году актёр был принят в труппу Государственного академического театра имени Е. Б. Вахтангова, где служит по настоящее время, сыграв более двадцати ролей.
С 1982 года начинается кинематографическая карьера актёра.
«Заслуженный артист Российской Федерации».
