Свято-Духов мужской монастырь, основанный еще в домонгольский период, впервые фигурирует в летописи 1162 года в связи с посвящением игумена Саввы в духовное звание. К этому времени обитель по своей значимости уступала только Юрьеву, Вяжищскому, Варлаамо-Хутынскому и Антониеву монастырям.

Закладка каменного собора Сошествия Святого Духа, центрального в ансамбле, состоялась при владыке Моисее в 1357 году, до этого все постройки были деревянными. Это событие — второе в истории монастыря, которое нашло отражение в летописных хрониках.

В 1386 году обитель была сожжена новгородцами в числе других монастырей при приближении войск московского князя Дмитрия Донского.

Около 1557 года по велению игумена Ионы здесь появилась пятиглавая бесстолпная церковь Троицы с трапезной, подцерковьем и подвалом. Изящные пропорции, декор деревянных куполов, оригинальная кирпичная кладка делают ее одним из примечательных архитектурных памятников середины XVI столетия.

К 1582 году монастырь украшали уже три каменных храма: Троицы, Святого Духа и Николая Чудотворца.

Во время шведской оккупации (1611–1617 годы) кельи были сожжены, ограда разрушена, а церкви разграблены, однако в описи 1617 года уже снова отмечается богатое храмовое убранство. В 1685 году храм пострадал от пожара и к 1764-му значился в статусе третьего класса.

В 1786 году мужской Свято-Духов монастырь был упразднен (монахи были приписаны к Валаамскому) и возобновлен как женский.

В XIX веке начался новый виток истории обители: усердием игуменьи Максимиллы здесь появились каменные церковь, кельи, колокольня и ограда с башнями; свой вклад в восстановление обители внес император Александр I, пожертвовав на него 10 тысяч рублей.

В 1834 году монастырю был присвоен первый класс по классификации, введенной Екатериной II.

В 1920-е годы монастырь был закрыт, по его землям пролегла улица города.