Первая деревянная Преображенская церковь в Белгороде упоминается в Писцовой книге в 1626 году, когда город-крепость находился на левом берегу Северского Донца. В 1650 году Белгород был перенесен на правый берег реки, на новое место перенесли и храмы. В начале XIX века архиепископ Курский и Белгородский Феоктист (Мочульский) решил объединить две обветшавшие церкви — деревянную Преображенскую и каменную Ильинскую — в одну. Место для нового храма предложил городничий И. П. Леонтьев на Базарной площади, по улице Курской. Каменный храм был построен на средства прихожан и благотворителей по проекту архитектора Е. А. Васильева в 1813 году. 

В августе 1923 года был закрыт главный храм епархии — Троицкий собор мужского монастыря, и Преображенская церковь получила статус кафедрального собора. 16 июня 1934 года Белгородский райисполком принял постановление «О закрытии Преображенской церкви в Белгороде и передаче здания местному полку под клуб». В 1939 году в храме разместился пункт «Заготзерно». В 1942 году во время фашистской оккупации Преображенский собор снова был открыт и действовал в течение всей войны. После войны в соборе более 15 лет проводились богослужения, но в 1962 году он был снова закрыт. С 1973 по 1990 годы в храме размещался областной музей.
В августе 1991 года храм был передан верующим, сюда же были перенесены мощи святителя Иоасафа, епископа Белгородского, являющиеся главной святыней Белгородской и Старооскольской епархии.
Собор является памятником архитектуры, построенным в стиле русского классицизма.