Святой Себастьян — христианский святой и великомученик. Служил начальником преторианской стражи при Диоклетиане (III век); за приверженность христианству был пронзен стрелами. Считался защитником от чумы. Образ святого Себастьяна был одним из самых популярных в эпоху Ренессанса (не последнюю роль здесь играло то обстоятельство, что этот сюжет допускал изображение обнаженной натуры), а в искусстве XVII века он постепенно утрачивает героическое звучание, обретая новые черты. В его трактовку привносится оттенок интимности и внутренней просветленности, призванной вызвать чувство человеческого сострадания.

Классицистическая манера Гверчино во многом сложилась под влиянием Гвидо Рени, однако, он сохранял свою неповторимую манеру письма, которой присуща большая свобода, мягкость трактовки формы и эмоциональная наполненность. Эти черты отличают большинство картин мастера позднего периода. В них вырабатывается совершенно новая для художника манера письма. Локальность цвета смягчается, художник теперь наносит краску достаточно тонким слоем по теплому красноватому подмалевку, который, таким образом, участвует в колористическом звучании целого, размывая контуры, окутывая формы теплой дымкой. Эти приемы прямо сказываются и на характере образа святого Себастьяна, лишенного возвышенного пафоса, присущего героям картин Гвидо Рени. Он подкупает своей простотой и в то же время чувством человеческого достоинства, помогающего преодолеть мучения, духовно возвысится над физическими страданиями.

Картина «Святой Себастьян» была исполнена, по всей видимости, в самом конце 1641 года, и это был последний год, когда художник проживал в своем родном Ченто. Не случайно на фоне композиции изображена расположенная в Ченто старинная крепость, которая присутствует в целом ряде произведений мастера. В следующем 1642 году, после смерти Гвидо Рени, Гверчино вместе с семьей своей сестры и братом Паоло Антонио Барбьери переехал в Болонью, став фактическим главой болонской школы живописи.