Фронт был образован на юго-западном направлении 22 июня 1941 года на основании приказа НКО СССР от 22 июня 1941 года на базе Киевского Особого военного округа в составе 5-й, 6-й, 12-й и 26-й армий. В последующем в него входили 3, 9, 13, 21, 28, 37, 38, 40, 57, 61, 8-я воздушная армии.
В июле 1941 года Н.Ф. Ватутин был назначен начальником штаба Северо-Западного фронта, где проявил полководческий талант. По свидетельствам людей, хорошо знавших Ватутина, Николай Федорович в сложной ситуации всегда находил правильное решение и больше всего ценил солдата, переживал за каждого погибшего бойца и офицера. Летом 1942 года Николай Федорович стал командующим Юго-Западным фронтом, который вел бои в районе Сталинграда. Там он был награжден орденом Суворова I степени.
В ходе приграничных сражений 1941 года войска фронта отражали удары немецкой группы армий «Юг» на юго-западных границах страны. Механизированные корпуса фронта задержали продвижение противника в танковом сражении под Дубно — Луцком — Бродами (потеряв в 10 раз больше танков), чем позволили основным силам фронта выйти из Львовского выступа и избежать окружения. Во второй половине июля — начале августа вместе с частями Южного фронта, части фронта попали в окружение под Уманью и Киевом. Войска фронта понесли тяжёлые потери.
Особенно ярко раскрылся талант Ватутина в ходе Курской битвы в 1943 году. Войска под командованием Н.Ф. Ватутина 6 ноября 1943 года освободили столицу Украины — Киев.
29 февраля 1944 года машина с Ватутиным попала в засаду, генерал был ранен и 15 апреля 1944 года скончался. Спустя 20 лет Н.Ф. Ватутину было присвоено звание Героя Советского Союза (посмертно).
