Молодожены поселились в купленном Сергеем Александровичем дворце Белосельских-Белозерских, который стали называть Сергиевским, а медовый месяц провели в подмосковном имении Ильинское.

 
По настоянию Елизаветы Федоровны в Ильинском устроили больницу, проводили благотворительные ярмарки в пользу крестьян. Княгиня в совершенстве овладела русским языком и говорила на нем почти без акцента. У Сергея Александровича и Елизаветы Федоровны не было родных детей, но они воспитывали Марию и Дмитрия — детей брата Сергея, великого князя Павла Александровича. Их мать скончалась при родах.

 
В 1891 году Сергея Александровича назначили на пост московского генерал-губернатора. В Москве Елизавета Федоровна организовала Елисаветинское благотворительное общество, чтобы «призревать законных младенцев беднейших матерей, дотоле помещаемых, хотя без всякого права, в Московский Воспитательный дом, под видом незаконных».

 
Елисаветинские комитеты были созданы при всех московских церковных приходах и во всех уездных городах Московской губернии. Кроме того, Елизавета Федоровна возглавила Дамский комитет Красного Креста, а после гибели супруга она была назначена председательницей Московского управления Красного Креста. Великий князь погиб в результате покушения террориста Ивана Каляева 4 февраля 1905 года.

 
Вскоре после смерти мужа великая княгиня продала свои драгоценности, отдав в казну часть, которая принадлежала династии Романовых, и на вырученные деньги приобрела на Большой Ордынке усадьбу с четырьмя домами и обширным садом, где расположилась основанная ею в 1909 году Марфо-Мариинская обитель милосердия. Сестры занимались благотворительностью и медициной. Поселившись в обители, Елизавета Федоровна ночами ухаживала за тяжелобольными или читала Псалтирь над умершими, а днем трудилась вместе с сестрами, обходила беднейшие кварталы города.

 
В 1918 году Елизавету Федоровну арестовали и жестоко убили: сбросили в шахту, которую затем взорвали. В 1992 году великую княгиню причислили к лику святых.