По Новгородской первой летописи, первый каменный сбор — Рождества Богородицы — был заложен в 1117 году, выстроен и освящен в 1119-м, расписан в 1125-м.
Преподобный Антоний скончался в 1147 году; рака с его мощами долго хранилась в соборе.

В период Новгородской республики монастырь был самым влиятельным после Юрьева, Хутынского и Аркажского, владел вотчинами в Шелонской, Водской и Деревской пятинах; в XIV веке пользовался покровительством владыки Алексия. Игумен Антониева монастыря Савва Купров в 1359 году был даже выдвинут на должность выборного посадника — небывалый случай для представителя черного духовенства.

Обитель пострадала от пожаров 1378, 1396 и 1467 годов, дважды была сожжена новгородцами при приближении войск Дмитрия Донского (1386 год) и Ивана III (1471 год). Добившись присоединения Новгорода к Москве, Иван III конфисковал у монастыря значительную часть земель.

В 1533–1536 годах здесь была отстроена трапезная с бесстолпной церковью Сретения; тогда же появилась колокольня с церковью Антония Великого, с которой созывали братию на трапезу и молитву.

В XVI веке, при игумене Вениамине, был обретен и водружен в стену собора обломок скалы с отпечатком стопы Антония, на котором святой перенесся в Новгород.

 
Шведское нашествие начала XVII века затронуло обитель, однако здесь уцелели каменные церкви Сретения и Рождества Богородицы, трапезная, надвратный храм, колокольня и богатая библиотека в 217 книг, из них 44 харатейных (пергаменных) рукописи. Опись 1617 года указывает монастырь среди четырех крупнейших.

В середине столетия к нему были приписаны обедневшие Рождественский монастырь на Красном поле (1647 год), Рождественский в Молвотицах (1675) и Николаевский Волокодержковский (1680).

В XVIII веке Антониев монастырь служил резиденцией новгородским викарным епископам, здесь были возведены храм Александра Невского с больницей при нем и другие постройки, основана семинария.

В обители находится усыпальница многих воевод, бояр и архиепископов.