Воронежский губернский музей был основан в 1894 году. Первым директором музея стал Стефан Егорович Зверев. Ко дню открытия в фонде музея насчитывалось около 2400 экспонатов. В последующие годы шла непрерывная работа по пополнению коллекций.
К 1941 году в краеведческом музее числилось около 100 000 предметов. Великая Отечественная война нанесла ущерб городу, не пощадив и музей. Незначительная часть фондов была эвакуирована в Казахстан и Сибирь, но большая часть коллекции, оставшаяся в городе, не уцелела. В 1943 году музей возобновил свою деятельность.
В 1959 году регион выделил отдельное здание, в котором музей размещается и сейчас. Оно было построено в начале XX века как губернское училище для слепых детей. В 1970–1980-е годы велась работа по расширению структуры учреждения.
